Ha demostrado una versatilidad increíble en una carrera que presenta caracterizaciones tan diversas como el boxeador profesional de Pulp Fiction (Pulp Fiction, 1994), de Quentin Tarantino; el contratista que flirtea en Ni un Pelo de Tonto (Nobody's' Fool, 1994), de Robert Benton; el heroico viajero del tiempo en Doce Monos (Twelve Monkeys, 1995), de Terry Gilliam; el veterano traumatizado del Vietnam en Recuerdos de Guerra (In Country, 1989), de Norman Jewison; el psicólogo infantil compasivo en la nominada a los Oscars El Sexto Sentido (The Sixth Sense, 1999), de M. Night Shyamalan (y por la que el actor consiguió el People's Choice Award), y el significativo papel del detective John McClane en la trilogía de La Jungla de Cristal (Die Hard), personaje que Willis tiene previsto recuperar en breve con el rodaje de la cuarta entrega de la saga.

Tras cursar estudios en el Programa teatral del prestigioso Montclair State College, este nativo de Nueva Jersey refinó sus capacidades en varias obras de teatro y en incontables anuncios televisivos, antes de lograr encarnar un papel protagonista en la pieza teatral Fool for Love, un drama de 1984 de Sam Shepard que fue objeto de 100 representaciones en el off-Broadway.

Willis logró el estrellato internacional y ganó varios premios de interpretación, incluyendo el Emmy y el Globo de Oro, por su papel protagonista como el detective privado David Addison en la exitosa serie televisiva Luz de Luna (Moonlighting, 1985), un papel del que se hizo acreedor sobre 3000 candidatos. Su debut cinematográfico fue como oponente de Kim Basinger en la comedia romántica de Blake Edwards, Cita a Ciegas (Blind Date, 1987). En 1988, creó el papel de John McClane para la taquillera La Jungla de Cristal (Die Hard, 1988), y retomó el papel en dos secuelas: La Jungla: Alerta Roja 2 (Die Hard 2, 1990) y el atronador éxito de taquilla La Jungla de Cristal: La Venganza, (Die Hard: With A Vengeance, 1995).

Entre su amplio espectro de largometrajes, podemos citar colaboraciones con directores de tanto renombre como Michael Bay [Armageddon (Armageddon, 1998)]; M. Night Shyamalan [El Sexto Sentido (The Sixth Sense, 1999) y El Protegido (Unbreakable, 2000)]; Alan Rudolph [Pensamientos Mortales (Mortal Thoughts, 1991), El Desayuno de los Campeones (Breakfast of Champions, 1999)]; Walter Hill [El Último Hombre (Last Man Standing, 1996)]; Robert Benton (Billy Bathgate (Billy Bathgate, 1991), Ni un Pelo de Tonto (Nobody's Fool, 1994)]; Rob Reiner [Historia de lo Nuestro (The Story of Us, 1999)], Ed Zwick [Estado de Sitio (The Siege, 1988)]; Luc Besson [El Quinto Elemento (The Fifth Element, 1997)]; Barry Levinson [Bandidos (Bandits, 2001)]; Robert Zemeckis [La Muerte os sienta tan bien (Death Becomes Her, 1992)], y Antoine Fuqua [Lágrimas del Sol (Tears of the Sun, 2003)].

Otros títulos suyos son Chacal (The Jackal, 1997); Mercury Rising (Mercury Rising, 1998); Falsas Apariencias (The Whole Nine Yards, 2000), distribuida también por Manga Films, y El Chico (The Kid, 2000). También prestó su voz al personaje del bebé aficionado a los chascarrillos, Mikey, en Mira Quién Habla (Look Who's Talking, 1989) y Mira Quién Habla También (Look Who's Talking Too, 1990). No hace mucho, también otorgó su voz al personaje de Spike en el film de dibujos animados Los Rugrats: Vacaciones Salvajes (Rugrats Go Wild! 2003).

Además de su trabajo ante las cámaras, Willis ha ejercido como productor de Más Falsas Apariencias, y como productor ejecutivo de El Desayuno de los Campeones, una adaptación del best seller de Kurt Vonnegut. Con su actual socio, y antaño agente, Arnold Rifkin, ha fundado Cheyenne Enterprises, una compañía de producción para cine y televisión sita en Los Ángeles y en Jackson Hole, Wyoming.
Willis también desarrolla actividad teatral. En 1997, cofundó A Company of Fools, una compañía de teatro sin ánimo de lucro comprometida con el desarrollo y el mantenimiento de la labor teatral en Wood River Valley, Idaho, y a lo largo y ancho de los EE.UU. Recientemente, dirigió una representación -en la que también actuó-de True West, una comedia negra de Sam Shepard.

Willis, que es también todo un consumado músico, registró en 1986 el álbum de Motown "The Return of Bruno," que alcanzó el disco de platino, y una de sus canciones, "Respect Yourself," estuvo en la quinta posición de los éxitos Billboard. Tres años más tarde, registró un segundo álbum: "If It Don't Kill You, It Just Makes You Stronger." El año pasado, lanzó una gira por los clubes de EE.UU. con su nuevo grupo musical: The Accelerators.